瑞士乳杆菌（Lactobacillus helveticus）是一种重要的工业微生物发酵剂，主要用于发酵制作各种奶酪，它最早是从西方奶酪中分离出来的。瑞士乳杆菌具有极强的蛋白水解活性，其发酵乳制品中多肽含量较高，因此具有潜在的产生生物活性肽的能力。除了对于奶酪制作工艺的重要性，越来越多的科学证据表明瑞士乳杆菌菌株具有促进健康的特性。
乳杆菌属于硬壁菌门的一种具有发酵能力的细菌，生活在各种各样的营养丰富的环境中，特别是糖类和有机氮丰富的环境。比较基因组分析表明，在进化过程中，乳杆菌属的细菌是由其祖先通过大量的基因丢失分化而来，这可能是由于进入到营养丰富的环境中而引发的。现在，乳杆菌属包含超过80个不同的物种，根据系统发生关系，它们大多数可以聚类成七组：布氏乳杆菌组（the Lactobacillus buchneri group），干酪乳杆菌组（the Lactobacillus casei group），德氏乳杆菌组（the Lactobacillus delbrueckii group），植物乳杆菌组（the L. plantarum group），罗伊氏乳杆菌组（the L. reuteri group），清酒乳杆菌组（the L. sakei group）和唾液乳杆菌组（the L. salivarius group）。
德氏乳杆菌组包括从人类和动物肠道中（嗜酸乳杆菌L. acidophilus、卷曲乳杆菌L. crispatus、加氏乳杆菌L. gasseri、约氏乳杆菌L. johnsonii）或发酵食物中（德氏乳杆菌L. delbrueckii，瑞士乳杆菌L. helveticus）分离到的同型发酵的细菌。在德式乳杆菌组中，嗜酸乳杆菌和瑞士乳杆菌在系统发生关系上非常相近，16S rDNA序列只有1.6%的差异。然而，嗜酸乳杆菌相信大家都很熟悉，可是一个香饽饽，去留意一下市售酸奶的成分表，几乎在所有的酸奶产品中都能找到它的身影。瑞士乳杆菌大家熟悉的可能是用于发酵奶酪，然而瑞士乳杆菌对人类健康的直接或间接促进作用也不能低估，比如抑制病原微生物、调节肠道菌群、调节宿主免疫、产生生物活性肽或提高食物品质等。
抑制真菌和细菌病原体：瑞士乳杆菌在预防和治疗感染中的作用
在人类的发展过程中，感染性疾病始终与人类相伴，严重威胁了人类的健康。由于抗生素的误用或滥用造成的细菌耐药性的蔓延已经成为目前一个主要的健康问题。使用益生菌能够抵御病原菌的感染，这也是另一种预防感染的有效干预方式而且可以减少抗生素的过度使用。一些研究表明瑞士乳杆菌能够有效的预防感染：
- 瑞士乳杆菌表现出对小鼠肠炎型鼠伤寒沙门氏菌感染的保护作用。
- 瑞士乳杆菌在体外也能抑制空肠弯曲杆菌，这是许多国家导致人类肠炎的主要原因。瑞士乳杆菌在人类结肠癌上皮细胞系中能够有效的降低两种不同的空肠弯曲杆菌菌株的侵袭。热灭活的瑞士乳杆菌也维持有部分对抗病原菌侵染的能力，表明瑞士乳杆菌的这种能力不是完全依赖于有代谢活性的细菌细胞的存在，也与一些特定的细胞组分有关，比如细菌表面的S-层蛋白。
- 瑞士乳杆菌也能与其它细菌协同作用共同对抗病原体。例如，瑞士乳杆菌与鼠李糖乳杆菌一起被用来处理柠檬酸杆菌感染的小鼠，柠檬酸杆菌是一种模拟人类中感染出血性大肠杆菌感染的病原菌。具体来说，当小鼠先用这两种乳杆菌进行处理，然后感染柠檬酸杆菌，研究人员发现柠檬酸杆菌感染导致的体重降低、结肠上皮细胞异常增生和黏膜屏障功能障碍明显减少，从而导致新生儿小鼠的存活率升高。
- 病原微生物通常会破坏宿主细胞的防御机制以及宿主对其它病原菌感染引起免疫反应。例如，出血性大肠杆菌在不同的细胞系中都会抑制干扰素-γ刺激的信号转导与转录激活子-1（STAT-1）的酪氨酸磷酸化反应，这是激活先天免疫反应对抗一些细菌感染的一个重要的信号通路。瑞士乳杆菌在三种不同的上皮细胞系（407，Caco-2和HEp细胞系）中能够阻止大肠杆菌O157:H7诱导的STAT-1酪氨酸磷酸化反应的抑制，阻断病原体破坏的先天免疫力。
- 从瑞士乳杆菌纯化到的S层蛋白能干扰大肠杆菌O157:H7对人类上皮细胞的粘附，减弱病原体诱导跨上皮阻力下降，因此保护屏障的完整性和功能。
- 瑞士乳杆菌的S层蛋白能调节细菌的自凝集以及与鼠伤寒沙门氏菌的共凝集作用，导致病原菌的竞争性排除。
- 瑞士乳杆菌能够有效的粘附到人下咽上皮细胞系和HaCat角质细胞，竞争性的排除酿脓链球菌，这是许多疾病的病原体，包括咽喉痛和急性风湿热。
- 瑞士乳杆菌能够抑制细菌性阴道病相关病原体的生长和生存能力，干扰病原菌对泌尿生殖道表面的粘附。
- 瑞士乳杆菌能够抑制白色念珠菌诱导的小鼠阴道炎，无论口服还是直接放入阴道，都能降低由白色念珠菌导致的阴道组织髓过氧化物酶的活性增高。因此，瑞士乳杆菌可能不仅通过产生过氧化氢、乳酸或其它抗菌产物，也可能通过刺激宿主系统性免疫来发挥作用。
总之，瑞士乳杆菌具有抑制不同病原微生物生长的能力。考虑到其安全性，瑞士乳杆菌或许是一种预防病原菌定植和繁殖的有效和安全的方法。
瑞士乳杆菌对宿主微生物组成和代谢的影响
我们知道肠道菌群与我们的健康息息相关，肠道菌群失调可导致许多疾病的发生，通过调节肠道菌群可以帮助预防和缓解许多的疾病。瑞士乳杆菌菌株能够通过影响宿主微生物的组成对宿主健康产生有益的影响。
- 服用瑞士乳杆菌八天可以增加乳酸菌的总数，降低肠杆菌和硫还原梭状芽孢杆菌的数量，当瑞士乳杆菌与不同的益生元纤维（特别是菊粉）联用时效果更佳。
- 小鼠口服瑞士乳杆菌和病原菌鼠伤寒沙门氏菌七天，发现与单独感染病原菌的小鼠相比，口服瑞士乳杆菌降低了肠杆菌和沙门氏菌的数量约两个数量级。
- 给兔子使用60天瑞士乳杆菌和屎肠球菌发酵的大豆产品，肠杆菌科的细菌数量（主要代表有大肠杆菌、沙门氏菌属、志贺氏菌属、小肠结肠炎耶尔森菌、克雷伯氏菌属、变形杆菌属和柠檬酸杆菌属）显著降低，而肠球菌属、乳杆菌属和双歧杆菌属细菌显著增加，这些细菌被认为有利于宿主健康。这种作用是依赖于瑞士乳杆菌和屎肠球菌的存在及其活性的，因为未发酵的产品不能导致肠道菌群的任何改变。有趣的是，肠道菌群组成的改变也伴随着宿主脂质代谢谱的改善，总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇和抗氧化性低密度脂蛋白胆固醇抗体的水平降低，同时，高密度脂蛋白胆固醇水平升高。此外，饲喂发酵产品的兔子也表现出较低程度的动脉粥样硬化的病变。
- 瑞士乳杆菌可以抑制Ca2+离子载体诱导的小鼠巨噬细胞系白三烯B4产生。白三烯B4是花生四烯酸在5-脂加氧酶的作用下产生的一种生物活性的脂质，当过量时与炎症、过敏反应和肿瘤发生相关。热失活的细菌细胞以及胞内的无细胞提取物也有这种降低白三烯B4产生的能力。
- 给健康人群服用瑞士乳杆菌导致粪便中的丁酸显著上升。短链脂肪酸的产生，比如丁酸，表明对肠道稳态的有益作用。丁酸被认为是结肠上皮细胞的一种特定的生长刺激因子，参与增强肠道屏障的完整性，改善黏膜炎症和宿主的氧化应激状态。而且，丁酸能够通过诱导肿瘤细胞凋亡预防结肠癌。瑞士乳杆菌也降低粪便吡啶的浓度。杂环芳香胺，比如吡啶，是烹饪肉类和鱼类时产生的衍生物，参与人类结肠癌的发生。一些研究报道乳酸菌结合杂环芳香胺的能力在于其细菌细胞壁，进而防止这些化合物的黏膜吸附。瑞士乳杆菌也可能通过类似的机制发挥排毒的作用。
- 服用瑞士乳杆菌也会影响人类阴道黏膜的菌群组成。瑞士乳杆菌通过刺激乳杆菌科和莫拉氏菌科（Moraxellaceae）细菌的增加和巴斯德氏菌科（Pastereullaceae）细菌的降低来改变阴道菌群，从而阻碍白色念珠菌的影响。
瑞士乳杆菌调节宿主免疫反应
越来越多的证据支持有益微生物能够促进宿主健康的主要机制之一是它们刺激局部和全身免疫反应水平与宿主免疫系统相互作用的能力。许多研究报道了瑞士乳杆菌菌株在单用或与其它菌株合用时都表现出免疫刺激的作用。
- 瑞士乳杆菌与长双歧杆菌和嗜热链球菌一起发酵豆乳和牛奶混合物，可以显著降低肿瘤坏死因子-α诱导的上皮细胞致炎细胞因子IL-8的产生。
- 瑞士乳杆菌发酵乳或无细胞的上清液培养巨噬细胞能刺激IL-6的分泌。
- 瑞士乳杆菌发酵富含β-酪蛋白的培养基后的无细胞上清液在体外能够调节人外周血淋巴细胞的增生。
- 瑞士乳杆菌发酵乳或对应的非细菌组分（比如，去除细菌的发酵乳）可以增加鼠伤寒沙门氏菌感染的小鼠的小肠固有层IgA产生的细胞数目以及肠腔中总分泌型IgA和抗沙门氏菌IgA的含量。
- 瑞士乳杆菌发酵乳中的肽组分可以增加大肠杆菌O157:H7感染的小鼠IgA产生的B淋巴细胞数目，肠道总的IgA分泌和血清总IgA的水平，说明刺激了系统性免疫反应。
- 瑞士乳杆菌，无论是单用还是与益生元合用，都能增加小鼠粪便分泌型IgA和血清总IgA的水平。
- 瑞士乳杆菌水解蛋白产生的多肽诱导了小鼠的Th2型免疫反应，这是一种基于体液免疫的适应性免疫反应，这种作用由血清IL-4水平的升高以及伴随的促炎症的细胞调节的Th1反应降低来证明。
- 瑞士乳杆菌发酵乳中不同大小的多肽组分均可以增加肠道黏膜IgA阳性的B细胞水平，延缓甲基胆蒽诱导的小鼠肿瘤进程，减小甲基胆蒽诱导的纤维肉瘤的体积。
- 瑞士乳杆菌发酵乳可以诱导小鼠小肠和支气管中的IgA分泌的细胞。
- 野生型瑞士乳杆菌和无蛋白水解活性的突变株瑞士乳杆菌的发酵乳都可以抑制小鼠皮下接种的纤维肉瘤，激活腹膜巨噬细胞的吞噬活性。
- 瑞士乳杆菌发酵乳或其非细菌组分都能够延缓乳腺癌的生长，表明瑞士乳杆菌菌株本身及其发酵产物都有益于健康。服用瑞士乳杆菌发酵乳七天能延缓乳腺癌的进程，增加血清和乳腺中IL-10的水平，降低IL-6的水平。
- 瑞士乳杆菌也被表明在口咽水平对NF-κB 激活起到免疫调节作用。实验在体外模型中进行，使用下咽骨FaDu细胞系，接受IL-1β的刺激，IL-1β用于模拟促炎症刺激。因为NF-κB是参与一些促炎因子激活的转录因子，是一些人类炎症性疾病的药物作用靶点。在没有IL-1β的刺激时，瑞士乳杆菌显著降低促炎因子TNF-α，IL-8和IL-6的水平；在存在IL-1β的刺激时，瑞士乳杆菌增加了IFN-γ，GM-CSF和IL-6的水平。瑞士乳杆菌对IL-6的不同效应非常有意思，IL-6是一种多效细胞因子，与促炎反应和抗炎反应都有关。瑞士乳杆菌也能增加GM-CSF的水平，GM-CSF是髓样树突状细胞生存所需的因子，导致高GM-CSF/G-CSF比例。这一比例与Th1型免疫反应的开关有关，这与瑞士乳杆菌诱导的骨髓来源的树突状细胞TNF-α和IL-2的产生是一致的。这些结果表明瑞士乳杆菌能够对咽部的细胞发挥潜在的免疫调节作用，引起全身性的免疫反应。激活的树突状细胞以及IL-2的产生是天然杀伤细胞产生IFN- γ和诱导Th1反应所必需的。
- 瑞士乳杆菌与口腔分离的唾液链球菌联用可以刺激人类巨噬细胞的先天免疫反应，使得TNF-α和IL-10的比例均衡，这可能是由于免疫系统的轻度激活所产生，有利于对抗感染而不产生有害的结果。此外，这两种菌株的联合使用影响COX2的激活，这是参与前列腺素合成和炎症过程的一种酶。COX2最近被证明对宿主健康有积极的影响，因为其在诱导口服耐受、缓解炎症和修复黏膜完整性中的作用。
- 瑞士乳杆菌能够调节阴道的免疫反应，降低白色念珠菌感染小鼠阴道组织NF-κB和促炎因子IL-1β，TNF-α，IL-6，COX2和iNOS的表达，增加IL-10的表达。
- 瑞士乳杆菌能够有效的阻止LPS诱导的分离自小鼠腹膜的巨噬细胞的炎症反应。
总之，一些体外和体内的研究证实瑞士乳杆菌的特定菌株能够发挥有益的免疫调节作用。瑞士乳杆菌能够通过细菌细胞、细菌细胞组分或细菌产生的生物活性分子作用于肠道、阴道黏膜或咽部上皮细胞。总之，瑞士乳杆菌能够调节宿主的免疫系统，在局部和全身性的水平发挥有益作用。
瑞士乳杆菌的其它健康促进作用
瑞士乳杆菌菌株也可以影响宿主生理的不同方面：
- 瑞士乳杆菌发酵乳超滤液能够抑制致癌物4-硝基喹啉N-氧化物诱导的突变，而其无蛋白水解活性的突变株的发酵乳超滤液则没有此作用，表明发酵过程中释放的多肽负责抗诱变的作用。
- 瑞士乳杆菌发酵乳的非细菌组分通过激活钙调磷酸酶（一种参与调节维持Ca2+稳态的Ca2+泵和交换器的磷酸酶）以及瞬时受体电位通道V6的表达促进Ca2+的吸收。
- 瑞士乳杆菌发酵乳的非细菌组分也会增加局部肥大细胞和杯状细胞的数目，这些细胞通过产生黏液参与上皮屏障的保护作用。总之，服用非细菌组分通过改善肠道屏障功能来改善宿主的营养状态和宿主防御。
- 瑞士乳杆菌改善宿主营养状态在其它研究中也有报道，例如，给肉鸡服用含有瑞士乳杆菌的复合益生菌制剂会增加肉鸡体重和血清白蛋白水平，增加血清矿物质（例如钙和钾）的水平，降低甘油三酯水平，改善抗氧化状态。
- 瑞士乳杆菌和嗜热链球菌联用可以通过对抗营养不良和恢复杯状细胞的数目保护无蛋白饮食小鼠的结肠黏膜。
- 瑞士乳杆菌和嗜热链球菌联用可以在小鼠术前和术刺激免疫系统，增加血清IgA的产生和结肠重量。
- 含有瑞士乳杆菌的发酵乳清蛋白在改善诱发的小鼠皮炎模型中有有益作用。
- 瑞士乳杆菌发酵乳能降低SDS诱导无毛小鼠的表皮水分丧失和皮炎区域的大小，改善皮肤含水量。体外研究表明，瑞士乳杆菌发酵乳清蛋白能够增加人表皮角质细胞中丝聚合蛋白原mRNA的表达，这是丝聚合蛋白的前体，参与保持皮肤水分和弹性，是表皮末端分化的标记物。
- 瑞士乳杆菌能够改善慢性束缚应激导致的小鼠抑郁、焦虑和认知行为异常。
- 瑞士乳杆菌和长双歧杆菌能够有效的减弱小鼠心肌梗死导致的抑郁症状。
- 瑞士乳杆菌和长双歧杆菌能减弱心肌梗死后边缘系统的凋亡，表现为caspase-3的激活降低，边缘系统参与抑郁的病理生理学。
- 瑞士乳杆菌和长双歧杆菌也能有效降低大鼠的焦虑行为，服用30天能降低正常志愿者的焦虑症状。
- 给健康的老年人服用瑞士乳杆菌发酵乳三周导致觉醒次数的降低和睡眠质量的整体改善。
ACE抑制活性
血管紧张素转化酶（ACE）是位于人体不同组织的二肽羧肽酶。ACE通过转化血管紧张素-I为有血管收缩作用的血管紧张素-II和降解有血管扩张作用的血管舒缓激肽导致血压升高。大量研究证明，瑞士乳杆菌具有最高的从食物蛋白中形成ACE抑制肽的能力。
- 瑞士乳杆菌发酵酪蛋白释放的多肽能够抑制ACE的活性，显著降低自发性高血压大鼠的血压。
- 瑞士乳杆菌发酵豌豆蛋白能产生大量的ACE抑制肽。
- 一项双盲、随机、安慰剂对照研究表明长期（三个月）摄入瑞士乳杆发酵乳能降低收缩压和舒张压。
瑞士乳杆菌的间接健康促进作用
除了从食物蛋白中产生ACE抑制肽，瑞士乳杆菌也能通过减少过敏原或有毒化合物以及增加食品中特定营养物质的生物利用度来间接影响宿主健康。
- 研究人员测试了八种乳酸菌灭活五种杂环芳香胺的能力，包括2-氨基-1-甲基-6苯基咪唑[4,5-b]吡啶（2-amino-1-methyl- 6-phenyl-imidazo[4,5-b]pyridine）和2-氨基-9H-吡啶[2,3-b]吲哚（2-amino-9H-pyrido[2,3- b]indole），它们是油炸红肉中最丰富的诱变剂。乳酸菌导致的胺失活导致它们诱变能力的降低，与菌株的杂环芳香胺的结合能力有关。值得注意的是，瑞士乳杆菌对不同杂环芳香胺的总失活能力在所有测试的细菌中最高。
- 瑞士乳杆菌发酵能显著减少脱脂牛奶中乳清蛋白的免疫抗原性。瑞士乳杆菌，单独使用或与嗜热链球菌联合使用，能有效的降低α-乳白蛋白和β-乳球蛋白的免疫抗原性，这是牛奶中的主要过敏原。
- 蜂胶是一种蜜蜂产生的树脂质的、粘稠的、深色的材料，是一种广泛应用于食品配方和补充剂中的天然组分。瑞士乳杆菌的肉桂酰酯酶活性能显著降低蜂胶中的主要过敏原，包括咖啡酸酯类，如甲基-丁烯基-咖啡酸酯（methyl-butenyl- caffeates）。
- 瑞士乳杆菌的肉桂酰酯酶活性被用于发酵苹果果浆，将绿原酸转化为游离的咖啡酸。咖啡酸和绿原酸是强有力的抗氧化分子，与体内一些健康促进作用有关。然而，这些羟基肉桂酸的生物学作用依赖于胃肠道对它们的吸收。而大多数绿原酸到达大肠后会迅速被微生物降解，游离的咖啡酸在胃和小肠中吸收很好，导致血液中咖啡酸及其代谢物的浓度比绿原酸高。因此，瑞士乳杆菌发酵苹果浆可以显著提高羟基肉桂酸的生物利用度，保留苹果果肉的总抗氧化能力。
- 瑞士乳杆菌增加特定营养成分生物利用度的能力也表现在大豆异黄酮上。大豆异黄酮是一类有雌激素样作用的多酚类化合物，具有抗氧化和抗炎症的健康效应。主要的大豆异黄酮（黄豆苷、染料木苷、黄豆黄苷）以β-糖苷的形式自然存在，它们不容易被人类利用，因为它们不易被肠道吸收。瑞士乳杆菌的γ-葡糖苷酶活性在大豆发酵过程中能够将异黄酮糖苷转化为糖苷配基的形式，提高这些分子的生物利用度。
结论
在美国，当微生物或益生菌菌株被认为是安全的，就会获得“GRAS”认证，即“一般认为安全”（Generally Recognized as Safe），从而绕过标准的批准步骤。欧洲的安全性指标为“安全资格认定”（Qualified Presumption of Safety，QPS）。只要被认为是GRAS或QPS，益生菌就可以进入市场。瑞士乳杆菌是GRAS微生物，欧洲食品安全局授予QPS状态。在我国，瑞士乳杆菌也在可用于食品和保健食品的益生菌菌种名单之中。
研究表明不同的瑞士乳杆菌菌株可以积极影响宿主的生理和预防或治疗病理状况。一些体外实验表明，瑞士乳杆菌拥有许多益生菌常见的特性，例如在胃肠转运中的高存活能力，上皮细胞吸附能力和对抗病原微生物的能力。小鼠模型的在体实验表明瑞士乳杆菌能够防止胃肠道免受感染，增强其对病原体的抵抗力，调节宿主的免疫反应和影响肠道微生物的组成。临床干预实验也证明瑞士乳杆菌具有许多健康促进的特性。最后，瑞士乳杆菌的一些特殊酶活性能够通过加强营养物质的生物利用度、移除食物中的过敏原和其它有害的分子以及消化食物蛋白产生生物活性肽等方式间接对人类宿主健康产生有益影响。
许多研究也证明了瑞士乳杆菌在调节心理健康方面的作用，本文有提到瑞士乳杆菌的抗抑郁和焦虑作用，后续我们将详细讨论瑞士乳杆菌的心理健康促进作用。
总而言之，瑞士乳杆菌是一株非常有前景的益生菌菌株。
